동반진단(Companion Diagnostics, CDx)은 표적 치료제나 면역 치료제를 투여 시 특정 약물에 대한 환자 개개인의 유전적 특성 및 변이에 따른 반응성을 예측하기 위해 반드시 동반해야 하는 분자진단 기법의 일종으로 체외진단 의료기기로 분류된다.
동반진단에는 중합효소 연쇄반응(PCR), 현장혼성화(ISH), 등온 핵산증폭기술 (INAAT), 차세대 염기서열 분석(NGS), 면역조직화학(IHC), 마이크로어레이 등이 있고, 의료진은 이들 분자생물학적 기술에 기반한 바이오마커를 통해 환자군을 선별해 맞춤형 치료제를 처방하고, 약물 반응을 모니터링해 투약 용법 및 용량을 최적화하거나 중지할 수도 있다.
미국 FDA는 2014년 7월 “Guidance for Industry: In Vitro Companion Diagnostic Devices”를 발행해 제약사가 약물 개발의 초기 단계부터 동반진단의 동시 개발을 장려하고 있고, 국내에서도 식품의약품안전처(식약처)가 2015년 “체외동반진단기기 허가, 심사 가이드라인”을 발표하였다.
고령화에 따른 항암제 시장이 크게 확대되면서, 전 세계 동반진단 시장은 2019년 3조3226억원에서 연평균 성장률 26.49%로 증가해 2024년에는 한화 약 10조7600억원에 이를 것으로 전망된다 (2023년 12월 28일 환율 기준, TechNavio, Global Companion Diagnostics Market, 2020). 하지만 동반진단 시장은 F. Hoffmann-La Roche, Abbott Laboratories, QIAGEN, Thermo Fisher Scientific 등 글로벌 기업들이 개발, 제조 및 판매 등에 포진되어 있어 국내기업의 시장 진입이 쉽지 않다. 2021년 8월까지 FDA의 허가를 획득한 동반진단기기는 총 45개이지만 이중 국내 기업은 전무하고, 2023년 6월까지 식약처가 승인한 동반진단시약 8개 업체 중 국내회사는 젠큐릭스와 파나진 2곳이다.
2023년 7월 파나진은 국내 최초로 표적항암제 시장에서 오리지널 동반진단 (Original CDx, 항암제 개발 초기부터 공동개발이 진행된 동반진단) 시대를 열었다. 파나진은 국내 최초로 폐암 진단제품 ‘파나뮤타이퍼 R EGFR’과 유한양행 비소세포폐암 치료제 ‘렉라자(레이저티닙)’의 동반진단에 대해 식약처에서 품목허가를 받았다.
유한양행의 렉라자는 아시아인들에게 많이 발생하는 EGFR 돌연변이를 타킷으로 하는 EGFR-TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor) 3세대 치료제로 기존 1차 및 2차 치료제에 내성이 생겨 예후가 나쁜 EGFR 돌연변이 (T790M, Exon19del, L858R) 및 뇌전이가 진행된 비소세포폐암 환자에게도 효능이 뛰어난 표적항암제이다. 렉라자의 EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 치료 효능을 정밀하게 동반진단하기 위해 파나진이 오리지널 동반진단을 공동 개발을 시작한지 약 9개월 만에 식약처로부터 허가를 획득했다.
2001년에 설립된 파나진은 그 이듬해인 2002년 1월 “PNA 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의 제조방법”에 대한 국내특허(등록번호 10-0464261)를 출원했다. 파나진은 2005년 PNA 양산기술 개발에 성공해 PNA 대량 생산 관련 다수의 기술특허 (US 6,969,766 B2, US 6,969,766 B2, US 7,211,668 B2, US 7,022,851 B2, US 7.411,065 B2)를 미국 특허청에 등록했다. 1991년 PNA를 처음 발명한 코펜하겐 발명자그룹(Copenhagen Inventor Group, CIG, US 6,357,163)은 파나진의 PNA 대량 양산 기술을 인정해 15년간 미국의 ABI (Applied Bio-Systems Inc.)에 부여했던 PNA 전세계 독점판매권을 2006년 파나진에 부여했다. 또한 2014년 파나진은 PNA의 강한 결합력을 바탕으로 “PNA 클램프” 기술을 독자적으로 개발해 미국특허 (US 10,648,019 B2)로 등록했다. PNA 클램프는 정상적인 DNA에 상보적으로 결합하는 PNA clamping probe를 첨가해 증폭을 억제하고, 돌연변이 DNA만을 선택적으로 증폭해 검출하는 PCR 기술이다. 이 기술은 포르말린 고정 조직, 흉수, 세포검사 샘플 등 다양한 검체에 적용 가능하고, 다중의 검출 프로브와 증폭 억제 프로브를 이용해 돌연변이가 생긴 표적이 극미량 (0.01%)이여도 단기간에 다중 표적 핵산 검출이 가능하다.
PNA (Peptide Nucleic Acid)는 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg, Buchardt가 처음 발견한 인공 DNA이다. PNA는 DNA의 phosphate-ribose 골격이 펩타이드와 비슷한 아마이드 골격 (N-(2-aminoethyl)glycine)으로 치환된 구조를 가진다. 음전하를 띈 DNA phosphate-ribose 골격에 비해 전기적으로 중성인 아마이드 골격은 음전하를 띈 표적 DNA 또는 RNA와 결합시 척력이 감소해 강하게 결합한다. PNA를 프로브로 사용하면, 표적 염기서열의 미세한 미스매치에도 결합력 차이가 확연해 쉽게 구분할 수 있다. 또한 PNA는 온도 및 산에 안정한 변형된 아마이드 골격으로 이루어져 단백질 및 핵산 분해효소에도 안정하며, 표적 서열과의 혼성화 과정에서도 염농도에 독립적이다.
파나진은 고품질의 PNA 대량 합성 및 제조를 위한 물질 특허 및 PNA의 분자진단 응용기술 특허를 세계에서 가장 많이 보유한 국내기업으로, 지재권 보호를 위해 공격적인 글로벌 마케팅을 펼치고 있다. 일례로 2012년 5월 파나진은 미국의 바이오씬세시스사(Biosynthesis, Inc).가 자사의 미국특허에 기재된 PNA 단량체, PNA 올리고머 및 유사체 등의 물질특허와 관련 응용 기술을 침해했다며 미국 텍사스 동부지방법원에 소송을 제기했다. 이 특허권침해 소송은 파나진이 바이오씬세시스사 PNA 사업 철수와 손해배상금에 합의해 단기간에 종결되었다.
현재 국내외 55개의 PNA 대량 생산과 응용 특허를 보유한 파나진은, 원천 특허권자의 미국 특허 만료시점인 2028년까지 PNA 독점사업권을 확대 재계약하고, 2022년 9월 현재 신약연구용 PNA 소재와 진단키트를 세계 50개 국가, 700개 기관 및 기업에 공급하고 있다. 파나진은 EGFR’(폐암), ‘KRAS’(대장암·폐암), ‘BRAF’(갑상선암·폐암·대장암), ‘NRAS’(대장암·폐암) 등의 유전자 돌연변이에 대한 조직생검 동반진단 제품을 개발 및 판매해 국내 시장 점유율이 EGFR 90%, BRAF 80% 내외이다.
파나진의 사례에서 알 수 있듯 특허권의 보유는 시장에서 경쟁자의 진입을 어렵게 하여 우위를 점할 수 있게 한다. 또한. 내 기술의 실시에 대해 타인의 특허 침해 주장에서 보호막이 될 수 있다. 한국 기업의 국내, 해외에서의 선전에 다양한 권리, 응용범위를 보호하는 특허권을 확보가 도움이 될 수 있기를 기원한다.
원문 : 체외진단의 특허 – 분자진단
글 : 김나영 BLT 부수석연구원 / 특허법인 BLT 바이오팀
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